“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.
Export
Radić Savić, Žana
Ispitivanje povezanosti polimorfizama gena za regulatorne i katalitičke antioksidantne proteine sa rizikom za nastanak Balkanske endemske nefropatije
Dozvoljavate umnožavanje, distribuciju i javno saopštavanje dela, i prerade, ako se navede ime autora na način odredjen od strane autora ili davaoca licence. Ova licenca ne dozvoljava komercijalnu upotrebu dela. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/rs/deed.sr_LATN Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Academic metadata
Doktorska disertacija
Medicinske nauke
Univerzitet u Banjoj Luci
Medicinski fakultet
Other Theses Metadata
The association of regulatory and catalytic antioxidant gene polymorphisms with the risk of Balkan endemic nephropathy
medicinske i zdravstvene nauke - medicinske nauke - medicinska biohemija / medical and health sciences - medical sciences - medical biochemistry
Simić, Tatjana (mentor)
Balkanska endemska nefropatija (BEN), oblik hroničnog tubulointersticijskog
nefritisa, pogađa stanovništvo pojedinih endemskih sela u aluvijalnim dolinama uz pritoke rijeke Dunav u Bosni i Hercegovini, Srbiji, Hrvatskoj, Bugarskoj i Rumuniji. Među svim karakteristikama ove bolesti, najneobičniji znak je njena snažna povezanost sa urotelnim karcinomom. Decenije intenzivnog istraživanja etiologije BEN sugerišu se da je izlaganje aristolohičnoj kiselini (AA) pravi „krivac”. Složen ćelijski metabolizam AA dovodi do poremećene redoks homeostaze i prekomjernog stvaranja reaktivnih vrsta kiseonika. Štaviše, prekomerni oksidativni stres kod pacijenata sa BEN može biti povezan sa specifičnim antioksidativnim genetskim profilom. Važno je istaći da polimorfizmi, kako delecioni tako i po tipu zamjene jednog nukleotida, u genima koji kodiraju regulatorne i katalitičke
antioksidativne proteine rezultiraju izmijenjenom ekspresijom i/ili oslabljenom
antioksidativnom aktivnošću ovih proteina. Stoga je cilj ovog istraživanja bio da se analiziraju pojedinačni, kombinovani i kumulativni efekti polimorfizama antioksidantnih gena (Nrf2 rs6721961, KEAP1 rs1048290, GSTP1AB rs1695, GSTP1CD rs1138272, GPX3 rs81771412 i MDR1 rs1045642), kao i GSTP1ABCD haplotipovi sa rizikom za razvoj BEN i pridruženog karcinoma urotelnih ćelija. Sprovedena je studija slučajeva i kontrola u koju je bilo uključeno 209 pacijenata sa dijagnozom BEN i 140 zdravih kontrola iz endemskih područja.
Genotipizacija je izvedena korišćenjem Real Time-lančane reakcije polimeraze (RT-PCR) i PCR metodom sa dva seta prajmera (PCR-CTTP). Rezultati su pokazali da pacijentkinje koje nose oba varijanta alela GPX3*C rs8177412 i MDR1*T rs1045642 u kombinaciji pokazuju značajan rizik prema BEN (OR 1 = 3,34, 95% IP = 1,16–9,60, p = 0,022; OR2 =3,79, 95% IP = 1.27–11.24, p = 0.016). Haplotip koji se sastoji od varijantnih alela (*G i *T) za oba polimorfizma bio je povezan sa 1,6 puta povećanim rizikom za BEN, iako je statistička značajnost izostala (OR = 1,64; 95% IP = 0,75–3,58; p = 0,210). Što se tiče polimorfizma GPX3 rs8177412, varijantni oblik gena, koji daje nižu ekspresiju, je povezan sa značajnim povećanjem rizika od karcinoma gornjeg urotela. Nosioci varijantnih oblika genotipa GPX3*TC*CC imali su osmostruko povećan rizik od razvoja urotelnih tumora povezanih sa BEN (OR = 8,48, 95%IP = 3,60–19,30, p = 0,001). Nije bilo pojedinačnog ili kombinovanog
uticaja na razvoj BEN i tumora povezanih sa BEN među ostalim ispitivanim polimorfizmima.
Iz ovog bi se moglo zaključiti da polimorfizami gena uključeni u antioksidantnu odbranu imaju ulogu u nastanku BEN i udruženih tumora, što ukazuje na značajnu ulogu sistemskog oksidativnog stresa i neadekvatne eliminacije krajnjih proizvoda metabolizma aristolohijske kiseline kod žena. Stoga, pacijente sa BEN koji nose varijantne oblike GPX3 i MDR1 genotipa treba češće pratiti u cilju ranijeg otkrivanja bolesti, i prepoznavanju pacijenata koji imaju veći rizik za razvoj urotelnog tumora.
Balkan endemic nephropathy (BEN), a form of chronic tubulointerstitial nephritis,
affects the population of certain endemic villages in the alluvial valleys of the Danube River tributaries in Bosnia and Herzegovina, Serbia, Croatia, Bulgaria and Romania. Among other characteristics of this disease, the most unusual hallmark is its strong association with upper tract urothelial carcinoma. Decades of intensive research on BEN aetiology suggest that exposure to aristolochic acid (AA) is the true "culprit". The complex cellular metabolism of AA is leading to impaired redox homeostasis, and excessive generation of reactive oxygen species. Moreover, excessive oxidative stress in BEN patients could be related to a specific
antioxidant genetic profile. It is important to point out that both deletions and single nucleotide substitutions in genes encoding regulatory and catalytic antioxidant proteins result in altered expression and/or impaired antioxidant activity of these proteins. Therefore, this study aimed to assess the individual, combined and cumulative effects of antioxidant gene polymorphisms (Nrf2 rs6721961, KEAP1 rs1048290, GSTP1AB rs1695, GSTP1CD rs1138272, GPX3 rs81771412 and MDR1 rs1045642) with the risk of BEN and BEN-associated urothelial cancer development. Moreover, the effect of the GSTP1ABCD haplotype in terms of BEN and urothelial tumors was evaluated. A case-control study was conducted in which 209 patients
diagnosed with BEN and 140 healthy controls from endemic areas were included. Genotyping was performed using the Real-Time polymerase chain reaction (RT-PCR) and polymerase chain reaction with confronting two-pair primers (PCR-CTTP). The results showed that female patients carrying both variant alleles of GPX3*C rs8177412 and MDR1*T rs1045642 in combination showed a significant risk of BEN (OR 1 = 3.34, 95% CI = 1.16–9.60, p = 0.022; OR2 =3.79, 95% CI = 1.27–11.24, p = 0.016). In addition, the haplotype consisting of variant alleles (*G and *T) for both polymorphisms was associated with a 1.6-fold increased risk of BEN, although statistical significance was lacking (OR = 1.64; 95% CI = 0.75– 3.58; p = 0.210). Regarding the GPX3 rs8177412 polymorphism, we observed a significant association
of GPX3 rs8174412 polymorphism with the risk of urothelial carcinoma. Carriers of variant forms of the GPX3*TC + CC genotype had an eightfold increased risk of developing urothelial tumors associated with BEN (OR = 8.48, 95%CI = 3.60–19.30, p = 0.001). There was no single or combined association of other investigated polymorphisms with BEN and BEN-related tumors. In conclusion, these results indicate a significant role of systemic oxidative stress and inadequate elimination of end-products of aristolochic acid metabolism in women. It should be
emphasized that patients with BEN carrying variant forms of GPX3 and MDR1 genotypes should be monitored more frequently for detecting the earlier stages of the disease, and potentially recognize patients who have a higher risk of developing urothelial tumors.
Balkanska endemska nefropatija (BEN), oblik hroničnog tubulointersticijskog
nefritisa, pogađa stanovništvo pojedinih endemskih sela u aluvijalnim dolinama uz pritoke rijeke Dunav u Bosni i Hercegovini, Srbiji, Hrvatskoj, Bugarskoj i Rumuniji. Među svim karakteristikama ove bolesti, najneobičniji znak je njena snažna povezanost sa urotelnim karcinomom. Decenije intenzivnog istraživanja etiologije BEN sugerišu se da je izlaganje aristolohičnoj kiselini (AA) pravi „krivac”. Složen ćelijski metabolizam AA dovodi do poremećene redoks homeostaze i prekomjernog stvaranja reaktivnih vrsta kiseonika. Štaviše, prekomerni oksidativni stres kod pacijenata sa BEN može biti povezan sa specifičnim antioksidativnim genetskim profilom. Važno je istaći da polimorfizmi, kako delecioni tako i po tipu zamjene jednog nukleotida, u genima koji kodiraju regulatorne i katalitičke
antioksidativne proteine rezultiraju izmijenjenom ekspresijom i/ili oslabljenom
antioksidativnom aktivnošću ovih proteina. Stoga je cilj ovog istraživanja bio da se analiziraju pojedinačni, kombinovani i kumulativni efekti polimorfizama antioksidantnih gena (Nrf2 rs6721961, KEAP1 rs1048290, GSTP1AB rs1695, GSTP1CD rs1138272, GPX3 rs81771412 i MDR1 rs1045642), kao i GSTP1ABCD haplotipovi sa rizikom za razvoj BEN i pridruženog karcinoma urotelnih ćelija. Sprovedena je studija slučajeva i kontrola u koju je bilo uključeno 209 pacijenata sa dijagnozom BEN i 140 zdravih kontrola iz endemskih područja.
Genotipizacija je izvedena korišćenjem Real Time-lančane reakcije polimeraze (RT-PCR) i PCR metodom sa dva seta prajmera (PCR-CTTP). Rezultati su pokazali da pacijentkinje koje nose oba varijanta alela GPX3*C rs8177412 i MDR1*T rs1045642 u kombinaciji pokazuju značajan rizik prema BEN (OR 1 = 3,34, 95% IP = 1,16–9,60, p = 0,022; OR2 =3,79, 95% IP = 1.27–11.24, p = 0.016). Haplotip koji se sastoji od varijantnih alela (*G i *T) za oba polimorfizma bio je povezan sa 1,6 puta povećanim rizikom za BEN, iako je statistička značajnost izostala (OR = 1,64; 95% IP = 0,75–3,58; p = 0,210). Što se tiče polimorfizma GPX3 rs8177412, varijantni oblik gena, koji daje nižu ekspresiju, je povezan sa značajnim povećanjem rizika od karcinoma gornjeg urotela. Nosioci varijantnih oblika genotipa GPX3*TC*CC imali su osmostruko povećan rizik od razvoja urotelnih tumora povezanih sa BEN (OR = 8,48, 95%IP = 3,60–19,30, p = 0,001). Nije bilo pojedinačnog ili kombinovanog
uticaja na razvoj BEN i tumora povezanih sa BEN među ostalim ispitivanim polimorfizmima.
Iz ovog bi se moglo zaključiti da polimorfizami gena uključeni u antioksidantnu odbranu imaju ulogu u nastanku BEN i udruženih tumora, što ukazuje na značajnu ulogu sistemskog oksidativnog stresa i neadekvatne eliminacije krajnjih proizvoda metabolizma aristolohijske kiseline kod žena. Stoga, pacijente sa BEN koji nose varijantne oblike GPX3 i MDR1 genotipa treba češće pratiti u cilju ranijeg otkrivanja bolesti, i prepoznavanju pacijenata koji imaju veći rizik za razvoj urotelnog tumora.
https://phaidra.unibl.org/detail_object/o:3115
