“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.
Export
Đukanović, Đorđe
Značaj TRPA1 kanala kao ciljnog mjesta vazodilatatornog dejstva karvakrola i primjena in silico metoda u dizajnu novih molekula sa vazodilatatornim dejstvom
Autorstvo-Nekomercijalno-Deliti pod istim uslovima 3.0 (CC BY-NC-SA 3.0)
Dozvoljavate umnožavanje, distribuciju i javno saopštavanje dela, i prerade, ako se navede ime autora na način odredjen od strane autora ili davaoca licence i ako se prerada distribuira pod istom ili sličnom licencom. Ova licenca ne dozvoljava komercijalnu upotrebu dela i prerada. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/rs/deed.sr_LATN Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Academic metadata
Doktorska disertacija
Medicinske nauke
Univerzitet u Banjoj Luci
Medicinski fakultet
Other Theses Metadata
The role of TRPA1 channels as a target site for the vasodilatory effect of
carvacrol and the application of in silico methods in designing novel molecules with vasodilatory effects
medicinske i zdravstvene nauke - farmacija - farmaceutska hemija / medical and health sciences - pharmacy - pharmaceutical / medicinal chemistry
Gagić, Žarko (mentor)
Povišen arterijski krvni pritisak ili hipertenzija je hronično kardiovaskularno oboljenje koje je vodeći uzrok nastanka ozbiljnih kardiovaskularnih komplikacija i čija prevalencija je u konstantnom porastu. Biljke iz porodice Labiateae, kao što je origano, se tradicionalno koriste u terapiji hipertenzije. Aktivni princip u ovim biljkama je monoterpensko jedinjenje pod imenom karvakrol, koje može da izazove vazodilataciju krvnih sudova. Tačan mehanizam vazorelaksantnog dejstva karvakrola nije u potpunosti opisan. Tranzitorni receptorski potencijalni
ankirin 1 kanali (eng. Transient Receptor Potential Ankyrin 1, TRPA1) su kanali čija aktivacija može da dovede do vazodilatacije krvnih sudova i na taj način potencijalno da izazove hipotenzivni efekat, a karvakrol je poznati aktivator ovih kanala. Ova doktorska disertacija se sastoji od dvije cjeline, prve koja izučava mehanizam vazorelaksantnog dejstva karvakrola na izolovanim humanim arterijama korištenjem in vitro metodologije kupatila za izolovane organe i tkiva i druge
u kojoj se korištenjem in silico tehnika dizajniraju nova jedinjenja aktivnija od karvakrola na TRPA1 kanale. Rezultati ove studije su pokazali da su u mehanizam vazorelaksantnog dejstva karvakrola uključeni blokada L-tipa voltažno zavisnih kalcijumskih kanala (eng. L−type Voltage Gated Calcium Channels, VGCC) i aktivacija TRPA1 kanala. Ispitivanje je pokazalo da kalijumski kanali i azot-monoksid (NO) nemaju ulogu u vazodilataciji humanih arterija izazvanoj
dejstvom karvakrola. Pouzdani 3D-QSAR model je kreiran s ciljem predviđanja aktivnosti jedinjenja na TRPA1 kanale. Korištenjem informacija dobijenih iz pozitivnih i negativnih varijabli kreiranog modela, dizajnirano je šest jedinjenja (D1-D6) koja su imala bolju aktivnost u poređenju sa karvakrolom. Korištenjem softvera ADMET Predictor, predviđene su ADMET karakteristike novodizajniranih jedinjenja, od kojih su četiri pokazala bolje predviđene osobine u odnosu na
karvakrol. Afinitet novodizajniranih jedinjenja za TRPA1 protein je bio veći nego afinitet karvakrola, dok su kompleksi karvakrol−TRPA1, kao i D2−TRPA1 pokazali izrazitu stabilnost tokom trajanja simulacije molekulske dinamike. Na osnovu dobijenih rezultata, može se reći da je mehanizam vazorelaksantnog dejstva karvakrola posredovan blokadom L-tipa VGCC i aktivacijom TRPA1 kanala. Novodizajnirano jedinjenje D2 pokazalo je najveću predviđenu aktivnost, najpoželjnije predviđene ADMET karakteristike, kao i najpovoljniju predviđenuinterakciju sa TRPA1 proteinom, te se zbog toga smatra najperspektivnijim kandidatom za dalja in vitro i in vivo ispitivanja.
Elevated arterial blood pressure, or hypertension, is a chronic cardiovascular disease and the leading cause of serious cardiovascular complications, with a steadily increasing prevalence. Plants from the Labiatea family, such as oregano, have been traditionally used to treat hypertension. The active compound in these plants is carvacrol, a monoterpene that can induce vasodilation. However, the precise mechanism behind carvacrol's vasorelaxant effect remains unclear. Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) channels are known to cause vasodilation upon activation, potentially leading to a hypotensive effect, and carvacrol is a well-known activator of these channels. This doctoral dissertation is composed of two parts. The first part explores the vasorelaxant mechanism of carvacrol in isolated human arteries using the in vitro organ bath
technique. The second part focuses on designing novel compounds with greater activity on TRPA1 channels than carvacrol, employing in silico methods. The study's findings indicate that the vasorelaxant effect of carvacrol involves the blockade of L−type voltage gated calcium channels (L−type VGCC) and activation of TRPA1 channels. It was also determined that potassium channels and nitric oxide (NO) do not contribute to carvacrol-induced vasodilation in human
arteries. A reliable 3D-QSAR model was created to predict the activity of compounds on TRPA1 channels. Using insights from the model's positive and negative variables, six new compounds were designed, all of which demonstrated superior activity compared to carvacrol. The ADMET properties of these newly designed compounds were predicted using ADMET Predictor software, and four of them showed better predicted profiles than carvacrol. The binding affinity of the novel
designed compounds for the TRPA1 protein was higher than that of carvacrol, with the carvacrol−TRPA1 and D2−TRPA1 complexes showing remarkable stability during molecular dynamics simulations. In conclusion, the vasorelaxant mechanism of carvacrol is mediated by Ltype VGCC blockade and TRPA1 channel activation. The novel designed compound D2 exhibited the highest predicted activity, the most favorable predicted ADMET profile, and the strongestpredicted interaction with the TRPA1 protein, positioning it as the most promising candidate for
further in vitro and in vivo studies.
Povišen arterijski krvni pritisak ili hipertenzija je hronično kardiovaskularno oboljenje koje je vodeći uzrok nastanka ozbiljnih kardiovaskularnih komplikacija i čija prevalencija je u konstantnom porastu. Biljke iz porodice Labiateae, kao što je origano, se tradicionalno koriste u terapiji hipertenzije. Aktivni princip u ovim biljkama je monoterpensko jedinjenje pod imenom karvakrol, koje može da izazove vazodilataciju krvnih sudova. Tačan mehanizam vazorelaksantnog dejstva karvakrola nije u potpunosti opisan. Tranzitorni receptorski potencijalni
ankirin 1 kanali (eng. Transient Receptor Potential Ankyrin 1, TRPA1) su kanali čija aktivacija može da dovede do vazodilatacije krvnih sudova i na taj način potencijalno da izazove hipotenzivni efekat, a karvakrol je poznati aktivator ovih kanala. Ova doktorska disertacija se sastoji od dvije cjeline, prve koja izučava mehanizam vazorelaksantnog dejstva karvakrola na izolovanim humanim arterijama korištenjem in vitro metodologije kupatila za izolovane organe i tkiva i druge
u kojoj se korištenjem in silico tehnika dizajniraju nova jedinjenja aktivnija od karvakrola na TRPA1 kanale. Rezultati ove studije su pokazali da su u mehanizam vazorelaksantnog dejstva karvakrola uključeni blokada L-tipa voltažno zavisnih kalcijumskih kanala (eng. L−type Voltage Gated Calcium Channels, VGCC) i aktivacija TRPA1 kanala. Ispitivanje je pokazalo da kalijumski kanali i azot-monoksid (NO) nemaju ulogu u vazodilataciji humanih arterija izazvanoj
dejstvom karvakrola. Pouzdani 3D-QSAR model je kreiran s ciljem predviđanja aktivnosti jedinjenja na TRPA1 kanale. Korištenjem informacija dobijenih iz pozitivnih i negativnih varijabli kreiranog modela, dizajnirano je šest jedinjenja (D1-D6) koja su imala bolju aktivnost u poređenju sa karvakrolom. Korištenjem softvera ADMET Predictor, predviđene su ADMET karakteristike novodizajniranih jedinjenja, od kojih su četiri pokazala bolje predviđene osobine u odnosu na
karvakrol. Afinitet novodizajniranih jedinjenja za TRPA1 protein je bio veći nego afinitet karvakrola, dok su kompleksi karvakrol−TRPA1, kao i D2−TRPA1 pokazali izrazitu stabilnost tokom trajanja simulacije molekulske dinamike. Na osnovu dobijenih rezultata, može se reći da je mehanizam vazorelaksantnog dejstva karvakrola posredovan blokadom L-tipa VGCC i aktivacijom TRPA1 kanala. Novodizajnirano jedinjenje D2 pokazalo je najveću predviđenu aktivnost, najpoželjnije predviđene ADMET karakteristike, kao i najpovoljniju predviđenuinterakciju sa TRPA1 proteinom, te se zbog toga smatra najperspektivnijim kandidatom za dalja in vitro i in vivo ispitivanja.
https://phaidra.unibl.org/detail_object/o:3598
